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CEUMID

ANTIEPILEPTICO

BIOEQUIVALENTES

F-14832/15 CEUMID 500

F-14833/15 CEUMID 1000

F-23475/17 CEUMID 500

F-23472/17 CEUMID 1000

 

COMPOSlClÓN

CEUMID 500: Cada comprimido contiene Levetiracetam 500 mg, Exc. C.s.

CEUMID 1000: Cada comprimido contiene Levetiracetam 1000 mg, Exc. C.s.

Los ingredientes inactivos son: Polividona, almidón de maíz, colorante FD&C rojo N° 40 laca alumínica (CI N° 16035), dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 6000, dióxido de titanio (CI N° 77891).

CEUMID solución oral 100 mg/mL: Cada mL de solución contiene: Levetiracetam 100 mg; Exc.: Metilparabeno, propilparabeno, citrato de sodio dihidratado, ácido cítrico anhidro, glicerina, sorbitol solución, acesulfamo potásico, esencia de ananá, enmascarante de sabor, agua purificada c.s.

 

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Anticonvulsivante.

 

INDICACIONES

CEUMID, está indicado como monoterapia en el tratamiento de la crisis epiléptica de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en pacientes mayores de 16 años con un nuevo diagnóstico de epilepsia.

CEUMID está indicado como terapia concomitante en:

  1. El tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y niños mayores de 4 años con epilepsia.
  2. El tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil.
  3. El tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 años con epilepsia idiopática generalizada.

 

MECANISMO DE ACCIÓN

Se desconocen los mecanismos concretos mediante los cuales CEUMID ejerce su efecto antiepiléptico, pero no parecen derivar de ninguna interacción con mecanismos conocidos que participan en la neurotransmisión inhibitoria y excitatoria. Las experienctas in vitro e in vivo sugieren que CEUMID no altera las características celulares básicas ni la neurotransmisión normal.

Estudios in vitro muestran que levetiracetam afecta los niveles intraneuronales de Ca2+ mediante inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ tipo N, reduciendo la liberación de Ca2+ de la reserva intraneuronal. Además, invierte parcialmente la reducción de corrientes dependientes de GABA y glicina inducidas por zinc y ß-carbolinas.

Por otra parte, estudios in vitro muestran que levetiracetam se une a la proteína 2A de las vesículas sinápticas, lo cual parece estar involucrado en la fusión de vesículas y en la exocitosis de neurotransmisores. Levetiracetam y sus análogos han mostrado un orden de afinidad por la unión a la proteína 2A de las vesículas sinápticas que se correlaciona con la potencia de la protección contra los ataques epilépticos en el modelo audiogénico de epilepsia en ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína 2A de las vesículas sinápticas parece contribuir en el mecanismo de acción del fármaco como antiepiléptico.

 

FARMACOCINÉTICA

Adultos y adolescentes

Absorción

Levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100%.

El peak de nivel plasmático (Cmax) se alcanza a las 1,3 horas de su administración. Los niveles plasmáticos estables se obtienen a los dos días con la pauta de administración de dos veces al día.

Los valores normales del peak plasmático (Cmax) después de una dosis simple de 1.000 mg y de una dosis repetida de 1.000 mg dos veces al día son del 31 y 43 g/ml respectivamente.

El grado de absorción es dosis-independiente y no está alterado por los alimentos.

Distribución

No se dispone de datos de distribución tisular en humanos.

Ni levetiracetam ni su metabolito primario se unen de forma significativa a las proteínas plasmáticas (<10%).

El volumen de distribución del levetiracetam es aproximadamente de 0,5 a 0,7 l/kg, valor cercano al volumen total del agua corporal.

Biotransformación

Levetiracetam no se metaboliza extensamente en humanos. La vía metabólica principal (24% de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La formación del metabolito primario, ucb L057, no depende de ninguna de las isoformas del citocromo P450 hepático. La hidrólisis del grupo acetamida fue mesurable en un gran número de tejidos, incluyendo las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

Se identificaron también dos metabolitos minoritarios. Uno estaba formado por la hidroxilación del anillo de la pirrolidona (1,6% de la dosis) y el otro por la apertura del anillo de la pirrolidona (0,9 % de la dosis).

Otros compuestos no identificados representaban solamente el 0,6% de la dosis.

No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para levetiracetam o para su metabolito primario.

Los estudios in vitro han mostrado que levetiracetam y su metabolito principal no inhiben las isoformas principales del citocromo P450 hepático humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), la glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) y la actividad de la epóxido hidroxilasa. Además, levetiracetam no afecta la glucuronidación in vitro del ácido valproico.

En cultivos de hepatocitos humanos, levetiracetam tuvo poco o ningún efecto sobre el CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. Levetiracetam provocó una leve inducción del CYP2B6 y del CYP3A4. Los datos de interacciones in vitro e in vivo con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que no se espera que exista una inducción enzimática significativa in vivo. Por consiguiente, es muy poco probable que levetiracetam interaccione con otras sustancias, o viceversa.

Eliminación

La vida media plasmática en adultos fue de 7 a 8 horas y no varía con la dosis, con la vía de administración o con la administración repetida. El aclaramiento corporal total medio fue de 0,96 ml/min/kg.

La vía de excreción principal fue por la urinaria, alcanzando una media del 95% de la dosis (aproximadamente un 93 % de la dosis se excretaba dentro de las primeras 48 horas). La excreción por vía fecal representaba solamente el 0,3 % de la dosis.

La excreción urinaria acumulada de levetiracetam y de su metabolito primario durante las primeras 48 horas alcanzó, respectivamente, el 66% y el 24% de la dosis.

El aclaramiento renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0,6 y de 4,2 ml/min/kg respectivamente, lo que indica que levetiracetam se excreta por filtración glomerular con subsiguiente reabsorción tubular y que el metabolito primario se excreta también por secreción tubular activa en adición a la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam está correlacionada con el aclaramiento de creatinina.

Pacientes de edad avanzada

En la vejez, la vida media se incrementa alrededor de un 40% (10 a 11 horas). Esto está relacionado con la disminución de la función renal en esta población.

Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal aparente está correlacionado con el aclaramiento de creatinina, tanto para levetiracetam como para su metabolito primario. Así, en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam en base al aclaramiento de creatinina.

En sujetos adultos con patología renal terminal anúrica la vida media fue aproximadamente de 25 y de 3,1 horas durante los períodos interdiálisis e intradiálisis respectivamente. La fracción de levetiracetam eliminada durante una sesión de diálisis normal de 4 horas fue de un 51%.

Insuficiencia hepática

En sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada no hubo modificación relevante del aclaramiento de levetiracetam. En la mayoría de los sujetos con insuficiencia hepática grave el aclaramiento de levetiracetam se redujo en más del 50% como consecuencia de la insuficiencia renal concomitante.

Población pediátrica

Niños (de 4 a 12 años)

Después de la administración de una dosis oral única (20 mg/kg) a niños epilépticos (de 4 a 12 años), la vida media de levetiracetam fue de 4,9 horas. El aclaramiento corporal aparente ajustado al peso fue alrededor de un 30% más alto que en los adultos epilépticos.

Tras la administración de dosis orales repetidas (de 20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (de 4 a 12 años), levetiracetam se absorbió rápidamente. El peak de concentración plasmática se observó entre 0,5 y 1,0 horas después de la administración. Se observaron incrementos lineales y proporcionales a la dosis para los peaks de concentraciones plasmáticas y del área bajo la curva. La vida media de eliminación fue aproximadamente de 5 horas. El aclaramiento corporal aparente fue de 1,12 ml/min/kg.

En el análisis farmacocinético poblacional realizado en pacientes desde 1 mes a 16 años de edad, el peso corporal estuvo significativamente relacionado con el aclaramiento aparente (aumento en el aclaramiento con aumento del peso corporal) y con el volumen de distribución aparente. La edad también tuvo influencia sobre ambos parámetros. Este efecto fue pronunciado para los lactantes más pequeños y decreció al ir aumentando la edad hasta hacerse insignificante alrededor de los 4 años de edad.

En ambos análisis farmacocinéticos poblacionales hubo alrededor de un 20% de aumento en el aclaramiento aparente de levetiracetam cuando se administró conjuntamente con un medicamento antiepiléptico inductor enzimático.

 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, fatiga y mareo. El perfil de seguridad de levetiracetam es, en general, similar en todos los grupos de edad (adultos y pacientes pediátricos) y en todas las indicaciones aprobadas en epilepsia.

Gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, vómitos, náuseas, dispepsia y en raras excepciones pancreatitis.

Sistema nervioso central: Somnolencia, cefalea, convulsión, trastorno del equilibrio, mareo, letargo, temblor, amnesia, deterioro de la memoria, coordinación anormal/ataxia, parestesia, alteración de la atención, coreoatetosis, disquinesia e hiperkinesia.

Piel: Rash, alopecia, eczema, prurito y rara vez necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme.

Psiquiátricos: Alteraciones emocionales, hostilidad/agresividad, ansiedad, insomnio, depresión, nerviosismo/irritabilidad, ideación suicida, alteraciones psicóticas, comportamiento anormal, alucinaciones, estado confusional, trastornos de personalidad, pensamiento anormal y rara vez suicidios completados.

Hematológicos: Trombocitopenia, leucopenia, neutropenia y rara vez depresión de la médula ósea.

Otros: Nasofaringitis, anorexia, tos, mialgia, debilidad muscular, elevación de las transaminasas, aumento de la bilirrubina sérica y muy rara vez fallo hepático y hepatitis.

 

PRECAUCIONES

Supresión del tratamiento

De acuerdo con las recomendaciones habituales, si se ha de suprimir la medicación con CEUMID se recomienda retirarlo de forma gradual (en adultos y adolescentes que pesen más de 50 kg, conviene hacer reducciones de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños y adolescentes que pesen menos de 50 kg, las reducciones de dosis no deberían exceder de los 10 mg/kg dos veces al día, cada dos semanas).

Insuficiencia renal y hepática

La administración de levetiracetam a pacientes con insuficiencia renal puede requerir el ajuste de la dosis. En pacientes con insuficiencia hepática grave se recomienda valorar la función renal antes de la selección de la dosis.

Suicidio

Con el uso de fármacos antiepilépticos (incluyendo levetiracetam) se han notificado casos de suicidio, intento de suicidio, pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con fármacos antiepilépticos (incluyendo levetiracetam). Un metaanálisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con fármacos antiepilépticos ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo.

Por tanto, los pacientes bajo tratamiento con anticolvulsivantes deben ser monitorizados para detectar signos de depresión y/o pensamientos y comportamientos suicidas y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con el médico tratante si aparecen signos de depresión y/o pensamientos suicidas.

 

CONTRAINDICACIONES

CEUMID, no debe utilizarse en casos de conocida hipersensibilidad a levetiracetam, u otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

 

INTERACCIONES

Los datos de los estudios clínicos, realizados en adultos antes de la comercialización, indican que levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y que estos medicamentos antiepilépticos no influyen en la farmacocinética de levetiracetam.

Como en adultos, en pacientes pediátricos no hay una evidencia clara de interacciones farmacológicas clínicamente significativas, en aquellos que hayan tomado hasta 60 mg/kg/día de levetiracetam.

 

POSOLOGÍA

La solución oral puede diluirse en un vaso de agua o en una mamadera y puede administrarse con o sin alimentos. Junto con la solución oral de CEUMID se incluye una copa dosificadora graduada.

La posología diaria se divide en dosis iguales repartidas en dos tomas al día.

Una dosis de 100 mg equivale a 1 millitro (mL) del jarabe.

Monoterapia

Dosis en adultos y adolescentes (desde 16 años de edad):

Al inicio del tratamiento con CEUMID, se recomienda una dosis baja (250 mg = 2,5 mL, en dos tomas al día), durante dos semanas antes de administrarse la dosis de mantenimiento (entre 1.000 mg y 3.000 mg al día equivalentes  a 10 y 30 mL, respectivamente). La dosis se ira ajustando según cada caso en particular.

La modificación de la dosis se puede realizar con aumentos o reducciones de 500 mg (5 mL) dos veces al día cada dos a cuatro semanas.

Límite de prescripción en adultos al día: 3.000 mg.

No se ha establecido la seguridad y eficacia como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años.

Terapia concomitante

Dosis en niños (de 4 a 11 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso inferior a 50 kg.

La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.

En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis hasta los 30 mg/kg dos veces al día. Los cambios de dosis no deben exceder de aumentos o reducciones de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe utilizar la dosis menor eficaz.

La dosis en niños con un peso de 50 kg o superior es la misma que en adultos. Niños con más de 20 kg, pueden ser tratados con comprimidos o solución oral.

Dosis recomendada para niños y adolescentes de 4 a 11 años y adolescentes de 12 a 17 años, con peso menor a 50 kg:

15 kg = 150 mg (1,5 ml) dos veces al día hasta 450 mg (4,5 ml) dos veces al día.

20 kg = 200 mg (2 ml) dos veces al día hasta 600 mg (6 ml) dos veces al día.

25 kg = 250 mg dos veces al día hasta 750 mg dos veces al día.

A partir de 50 kg = 500 mg dos veces al día hasta 1.500 mg dos veces al día.

Utilizar la siguiente fórmula para establecer la dosis diaria en pacientes pediátricos con CEUMID solución oral, sobre la base de una dosis diaria de 20 mg/kg/día, 40 mg/kg/día o 60 mg/kg/día:

Dosis diaria total (día) = Dosis diaria (mg/kg/día) x peso corporal (kg)/100 mg/mL.

Uso en niños menores de 4 años: levetiracetam no está recomendado en este grupo de la población al no haber datos suficientes sobre su seguridad y eficacia.

Dosis en adultos (≥18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso de 50 kg o superior:

La dosis terapéutica inicial es de 500 mg (5 mL) dos veces al día. Esta dosis se puede instaurar desde el primer día de tratamiento. Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1.500 mg (15 mL) dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar con aumentos o reducciones de 500 mg (5 mL) dos veces al día cada dos a cuatro semanas.

Insuficiencia renal

La dosis diaria se debe individualizar de acuerdo con la función renal.

La tabla siguiente indica como debe ajustarse la dosificación en pacientes adultos. Para utilizar esta tabla de dosificación se necesita una estimación del aclaramiento de creatinina (CLcr), en ml/min, del paciente. El CLcr, en ml/min, se puede estimar a partir de la determinación de la creatinina sérica (mg/dl) para adultos y adolescentes que pesen 50 kg o más utilizando la fórmula siguiente:

 

[140-edad(años)] x peso (kg)

CLcr (ml/min) = ————————————— (x 0,85 para mujeres)

72 x creatinina sérica (mg/dl)

 

Entonces se ajusta el CLcr para el área de la superficie corporal (ASC) como sigue:

 

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m2) = ———————————– x 1,73

ASC del sujeto (m2)

 

La dosis en pacientes con insuficiencia renal se ajustan según cada uno de ellos. El ajuste de dosis para pacientes adultos y adolescentes de más de 50 kg, con insuficiencia renal es la siguiente:

 

Grupo Cl creatinina(ml/min/1,73 m3) Dosis y frecuencia
Normal > 80 500 a 1.500 dos veces al día
Leve 50 – 79 500 a 1.000 mg dos veces al día
Moderada 30 – 49 250 a 750 mg dos veces al día
Severa < 30 250 a 500 mg dos veces al día

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50% de la dosis de mantenimiento diario cuando el aclaramiento de creatinina es <60 ml/min/1,73 m2.

 

SOBREDOSIfICACIÓN

Los posibles efectos observados en caso de una sobredosis de levetiracetam son: somnolencia, agitación, agresión, nivel de consciencia disminuido, depresión respiratoria y coma.

Tratamiento de la sobredosificación

En la sobredosis aguda está indicado el vaciado del contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción de la emesis. No hay un antídoto específico para levetiracetam. El tratamiento de la sobredosificación será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60% para el levetiracetam y del 74% para el metabolito primario.

 

PRESENTACIONES

CEUMID 500: Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

CEUMID 1000: Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

CEUMID solución oral: Frasco conteniendo 150 mL y copa dosificadora.